动脉粥样硬化（ AS）的病理进度与血管内皮细胞（ECs）对血流能源学的高度明锐性密切关联。临床征询标明，AS斑块非均匀散播于动脉系统的报复或分叉区域，这些部位的血流模式以涟漪剪切应力（ OSS）为主。与直动脉中踏实的层流剪切应力（LSS）不同，OSS通过一样EC表型颤动触发促炎、促氧化应激及代谢零乱等病理反应，导致单核细胞浸润、脂质蕴蓄和斑块酿成，从而首先AS早期病变发展。这种力学-生物学耦合效应辅导，血流模式的空间异质性是决定AS区域易理性的中枢要素之一。

剪切应力的力学特色通过各异激活分子通路调控EC功能稳态。LSS通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、核因子E2关联因子2（Nrf2）和Krüppel样因子2（KLF2）等保护性卵白，保管EC的抗炎、抗氧化及血管舒张功能，有用扼制泡沫细胞酿成和血管平滑肌细胞极度增殖。违反，OSS通过激活核因子κB（NF-κB）和活性氧（ROS）信号级联，促进黏附分子和促炎细胞因子抒发，同期梗阻细胞间结合卵白，加多内皮通透性并加快低密度脂卵白（LDL）向内膜的浸透，最终酿成恶性病理轮回。

机械信号转导机制为AS诊治提供了新主意。ECs通过整合素、低级纤毛、离子通谈（如Piezo1）及细胞骨架网罗将力学刺激颤动为生化信号，这仍是过波及MAPK、YAP/TAZ等多条通路。然而，现存药物多聚焦于调控脂质代谢或炎症因子，空泛对力学微环境的重编程计策。基于此，四川大学华西病院康复医学中心与康复医学征询场合一篇综述中，融会剪切应力影响AS的分子机制，并谈判基于力学仿生材料、基因裁剪或小分子应承剂的新式诊治范式。征询适度发表于“Biomedecine & pharmacotherapie”期刊题为“Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches”。

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1 内皮机械传感器反馈剪切力的作用

小窝

小窝（Caveolae）算作细胞膜特等结构，通过其中枢卵白Caveolin-1（Cav-1）参与机械应力感知与细胞保护。剪切应力可一样内皮细胞Cav-1富集，促进小窝联接以增强信号感知。小窝通过步地展平开释膜面积，缓冲张力波动，保管细胞踏实性。Cav-1缺失会消弱机械信号转导，扼制一氧化氮等舒血管介质合成，损害血管舒张与重塑功能。动物实考证据，内皮特异性敲除Cav-1可致血流转化遮掩，而再行抒发则可收复。这标明小窝通过Cav-1介导的膜张力缓冲与信号转导双重机制，在血流能源学调控中弘扬作用。

图1 动脉粥样硬化进展阶段。

原发性纤毛

原发性纤毛是血管内皮细胞感知剪切应力的核神思械传感器，其散播与功能具有劲学依赖性。在涟漪剪切应力区域密度加多，层流区则寥落。纤毛通过多囊卵白复合物PC-1/2将力学刺激颤动为Ca²⁺信号并激活eNOS合成NO。PC-1缺失或PC-2极度可阻断信号传导，纤毛拼装遮掩则加重动脉粥样硬化，具有保护作用。

图2 剪切应力对血管不同部位内皮细胞功能的影响。

离子通谈

离子通谈是内皮细胞感知剪切应力的中枢元件，通过调控Ca²⁺信号转化血管功能。TRP家眷成员（如TRPC1、TRPV4、TRPP2）酿成复合通谈反馈力学刺激，介导Ca²⁺内流，触发NO合成与血管舒张。机械明锐通谈Piezo1在层流剪切应力中尤为重要，其激活可促进NO开释与血管重生；内皮特异性敲除Piezo1会导致NO合成遮掩、血管舒张受损及高血压。这些通谈通落伍空特异性激活，将力学信号颤动为生化唐突，保管血管稳态并招架动脉粥样硬化进展。

结合卵白

细胞结合卵白通过力学信号转导调控血管障蔽与炎症反应，PECAM-1是中枢要道。粘附结合、紧密结合和罅隙结合（如CX37/CX40）共同反馈剪切应力。CX37扼制单核细胞黏附，CX40与TET1协同增强障蔽圆善性。PECAM-1算作机械传感器，与Gαq/11等酿成复合物传递信号。在AS易感区，涟漪剪切应力上调PECAM-1，促进白细胞浸润与凋一火；其缺失在APOE⁻/⁻小鼠层流区加快斑块，湍流区减少病变。

糖萼

糖萼是覆盖内皮细胞的多糖卵白复合层，通过力学化学偶联调控障蔽功能与氧化应激属目。其中枢组分算作机械传感器，层流剪切应力可加多其厚度并促进抗氧化酶抒发，而糖萼缺失则消弱钙信号与一氧化氮合成。其垂直拉伸可触发NO开释与钙信号级联，将力学刺激转为生化唐突。糖萼梗阻是动脉粥样硬化的早期事件，层流区其综合结构扼制炎症与氧化损害，涟漪区降解则加重脂质千里积与单核细胞黏附。因此，靶向糖萼确立有望减速动脉粥样硬化进展。

2 剪切力及关联信号通路

eNOS信号通路

内皮细胞中不同剪切应力通过各异化调控eNOS信号通路影响动脉粥样硬化进度。层流剪切应力通过激活PI3K/Akt和AMPK/SIRT1通路，促进eNOS磷酸化与脱乙酰化，增强NO合成，弘扬抗AS作用；但同期一样Pyk2结合并扼制eNOS，酿成负反馈以保管氧化还原稳态。涟漪剪切应力则权臣裁减eNOS功能，消弱内皮保护。

KLF2信号通路

转录因子KLF2是内皮细胞反馈剪切应力的中枢调控要道，具有抗动脉粥样硬化作用。层流剪切应力上调KLF2，扼制糖酵解与炎症因子，激活eNOS等血管保护卵白，并阻断NF-κB通路，保管血管稳态。涟漪剪切应力则裁减KLF2，促进炎症因子开释与斑块进展。内皮特异性KLF2缺失可加重小鼠动脉粥样硬化病变。他汀、二甲双胍及白藜芦醇等药物通过一样KLF2抒发减速AS进度。

Nrf2信号通路

氧化应激通度日性氧失衡加重动脉粥样硬化，剪切应力类型决定其调控主意。层流剪切应力通过激活eNOS-NO通路及NRF2核转位扼制ROS生成，并协同KLF2上调HO-1等抗氧化酶；涟漪剪切应力则通过NADPH氧化酶和线粒体ROS促进氧化损害。LSS激活ERK5-KLF2/Nrf2信号轴，Nrf2缺失在某些模子中减小斑块。

3 剪切力与线粒体稳态

线粒体算作内皮细胞氧化应激与炎症的中枢要道，既是ROS的主要起原与损害靶点，也通过保管钙稳态参与力学信号转导。层流剪切应力通过擢升膜电位、促进线粒体交融及增强抗氧化酶抒发保管稳态；涟漪剪切应力则协同ox-LDL一样线粒体超氧化物爆发与凋一火，首先内皮功能遮掩。

4 剪切力与内皮炎症

内皮细胞的炎症反应受剪切应力动态调控。涟漪剪切应力通过激活NF-κB和AP-1通路首先促炎表型，上调VCAM-1、MCP-1等，促进单核细胞黏附；层流剪切应力则通过KLF2/NRF2轴扼制NF-κB/p300复合物酿成，增强抗氧化属目，阻断炎症级联。实践泄漏，从涟漪流切换至层流可裁减促炎因子并减少白细胞浸润。

5 剪切力与内皮细胞样式性细胞去世（PCD）

机械力（如层流/涟漪剪切应力）通过内皮细胞名义机械传感器（如离子通谈、整合素）动态转化凋一火、自噬与焦一火等PCD形势。其中，层流剪切应力（LSS）扼制凋一火并激活保护性自噬，而涟漪剪切应力（OSS）则促进焦一火及极度自噬，通过炎症级联反应和内皮障蔽梗阻加快斑块酿成。靶向PCD的力学调控节点可为动脉粥样硬化提供骚扰新计策。

细胞凋一火

内皮细胞凋一火在动脉粥样硬化中具有双重调控特征，取决于剪切应力类型。层流剪切应力通过激活KLF2依赖的VEGF/VEGFR2通路促进内皮存活，上调Adam15增强黏附，并一样p21扼制缺氧凋一火，同期通过Grx1保管线粒体稳态。违反，涟漪剪切应力通过激活p53效应卵白触发凋一火，并上调PECAM-1和TLR2加重氧化应激与炎症。扼制mTORC2可激活自噬破除受损线粒体，阻断氧化性凋一火。

自噬

自噬在内皮细胞中呈现力学依赖性双重效应：基础自噬保管氧化还原均衡、扼制炎症并促进NO应用，而过度自噬则激发细胞去世与斑块失稳。层流剪切应力通过激活SIRT1等通路增强自噬通量，扼制凋一火与软弱，减少斑块酿成；自噬劣势则阻断NO合成，加重氧化应激。涟漪剪切应力作用呈参数依赖性：高强度OSS扼制自噬，加重炎症；低强度短时程OSS则倏得激活保护性自噬。征询泄漏，自噬扼制剂仅加重层流区斑块进展，辅导力学微环境决定自噬功能导向。

细胞焦一火

焦一火是一种新式促炎性情式性细胞去世，通过Gasdermin D孔谈酿成介导细胞膜闹翻。低剪切应力（如涟漪流）通过激活STAT3通路、下调TET2抒发，一样线粒体功能遮掩，加重内皮细胞焦一火及炎症因子开释。比较层流剪切应力，低剪切区焦一火发生率权臣升高，辅导力学环境可特异性调控细胞去世模式。褪黑激素、雌激素、红景天苷及FGF21等通过扼制NLRP3、增强线粒体自噬或抗氧化应激，泄漏抗焦一火后劲。

6 剪切力与内皮细胞通透性

血管内皮障蔽圆善性受剪切应力动态调控。层流剪切应力通过踏实黏附结合、紧密结合及罅隙结合，扼制MCP-1抒发并减速糖萼降解，减少脂质浸透与炎症浸润；涟漪剪切应力则梗阻VE-cadherin一语气性，加多内皮更新与脂质千里积，加快脂肪条纹酿成。糖萼算作力学明锐障蔽，在层流下保管圆善，涟漪流一样其零碎，梗阻内皮汲取性通透功能。

7 剪切力与内皮细胞终点他细胞之间的串扰

在动脉粥样硬化进度中，剪切应力通过调控内皮细胞（EC）表型影响其与单核细胞、血管平滑肌细胞（VSMC）的病理交互。促炎性EC激活后招募单核细胞至内膜，分化为巨噬细胞团结吃脂质酿成泡沫细胞；同期EC与泡沫细胞分泌的趋化因子一样VSMC移动至内膜，合成细胞外基质酿成纤维斑块。这一恶性轮回进一步强化EC的促炎表型，加快斑块进展（图3）。靶向剪切应力介导的EC-免疫/VSMC交互网罗可为骚扰疾病提供新想路。

图3 剪切应力在转化内皮细胞与其他细胞间串扰中的作用。

剪切力调控单核细胞对内皮细胞的粘附

涟漪剪切应力通过上调PECAM-1促进内皮凋一火与单核细胞黏附，并一样CX3CL1抒发增强THP-1细胞黏附；层流剪切应力则扼制CX3CL1激活。机械明锐通谈Piezo1与TRPV4酿成级联效应，介导Ca²⁺内流梗阻内皮障蔽，促进单核细胞浸润。层流应力通过踏实VE-cadherin改善障蔽功能，减少单核细胞移动。内皮细胞还可开释miR-205/712等促炎microRNA酿成正反馈环路。

剪切力在内皮功能遮掩后转化平滑肌细胞表型

层流剪切应力通过保管血管平滑肌细胞收缩表型扼制其去分化与增殖，并一样内皮细胞分泌miR-143/145促进其静止；同期扼制促凋一火miR-126开释，减少VSMC凋一火。涟漪剪切应力则下调收缩基因，激活PDGF-BB/TGF-β1信号，首先VSMC炎症与极度增殖，并促使内皮开释miR-146a/708/451/98等扼制NF-κB通路以阻断去分化。这些机制标明，层流应力通过力学-分子偶联保管血管稳态，而涟漪应力梗阻EC-VSMC交互网罗，一样促炎表型并加快血管重构。

8 与剪切力关联的动脉粥样硬化诊治方法

征询标明，涟漪剪切应力区域PCSK9抒发升高，加重炎症与脂质千里积，单抗药物及siRNA基因千里默可裁减风险；APOC3基因敲除有用扼制斑块进展；层流剪切应力一样lncRNA LASSIE及miR-146a/708/98踏实内皮障蔽并扼制炎症，而涟漪剪切应力则上调促炎miR-712/92a等。

递次畅通加多层流剪切应力，促进内皮抗氧化酶抒发与自噬，增强平滑肌顺心，改善血管功能并踏实斑块。手术诊治通过重构血流能源学改善预后，TAVI激活Piezo1扼制单核细胞炎症，4D血流磁共振证据其裁减主动脉涡流与涟漪剪切应力，减轻内皮损害；PCI协调体外反搏优化剪切应力模式踏实斑块。

图4 图形摘要。

总之，血流能源学剪切应力通过调控内皮细胞机械信号网罗影响动脉粥样硬化进度。层流剪切应力激活KLF2/NRF2等保护性通路，扼制炎症、氧化应激，保管内皮稳态；涟漪剪切应力则一样促炎表型，促进单核细胞黏附与脂质千里积。KLF2/NRF2轴的药物及基因疗法可重构内皮功能，科学畅通通过增强层流改善力学微环境。临床骚扰如TAVI通过裁减涟漪剪切应力减轻炎症，但需结总联想模子优化植入参数。改日应聚焦多靶点疗法、个体化畅通处方及力学分子机制融会，终局精确诊治冲破。

参考文件：Cheng H, Zhong W, Wang L, Zhang Q, Ma X, Wang Y, Wang S, He C, Wei Q, Fu C. Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches. Biomed Pharmacother. 2023 Feb;158:114198. doi: 10.1016/j.biopha.2022.114198. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36916427.

原文贯穿：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36916427/

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